[Параметры] [Интерфейс] [Работа с письмами] [Ошибки] | ||
Незадолго до этого в Россию из Швеции "на ловлю счастья" и богатства прибыло семейство Нобелей. География их деятельности простиралась от Финляндии до Азербайджана, а сфера - от пороха до нефти. И повсюду с успехом. Но после поражения в Крымской войне Россия стала закупать вооружение и взрывчатые вещества за границей, и государственные заказы на производство этой продукции в стране прекратились. Эммануил Нобель вернулся в Швецию, где опять начал строить заводы по производству взрывчатых веществ. Альфред, один из четырех сыновей Нобеля, изучил процесс получения нитроглицерина еще в Петербурге, работая у профессора Н.Н.Зинина. Интерес к этому веществу был вполне естественным, поскольку его взрывчатая сила в два раза превышала эффективность известного уже тогда тротила. После трагической гибели младшего сына во время взрыва на одном из заводов глава семьи заболел и отошел от дел. Производство взрывчатых веществ перешло в руки Альфреда Нобеля. Первое время шла череда неудач. Рабочие погибали не только от взрывов, но и от отравления нитроглицерином. Приглашенный доктор Д. Мерилл быстро разобрался, что нитроглицерин - это сосудистый яд, вызывающий падение артериального давления, что и приводило к смерти. Опасно не только попадание нитроглицерина в рот, но и вдыхание его паров. Нобелю пришлось перестраивать заводы, чтобы обеспечить безопасность рабочих. Вскоре он изобрел динамит, смешав нитроглицерин с диатомитом - тонковолокнистой осадочной породой. Такая смесь не ядовита и не взрывается от удара, но сохраняет взрывчатые свойства, детонируя от запала.
Изосорбит мононитрат отличается от динитрата более быстрым наступлением эффекта. Его можно использовать, если наступило привыкание к динитрату. Пролонгированные формы (оликард ретард, эфокс лонг) сохраняют эффект 24 часа. Некоторые нитраты отличаются замедленным, но более длительным, чем у нитроглицерина, эффектом. Изосорбит динитрат действует 4-6 часов; в форме пластинок, приклеиваемых на слизистую рта (динитросорбилонг), - 6-8 часов, в виде мази - 12 часов, в аэрозольных баллонах для нанесения на кожу - 18 часов. Создан пролонгированный динитрат, длительность эффекта которого достигает 24 часов (кардикет). Следует отметить, что нитраты способны если не устранить полностью, то ослабить любой спазм гладкой мускулатуры внутренних органов, в частности при желчно-каменной и почечной колике. Нитраты и их препараты средней продолжительности и длительного действия используют для лечения сердечной недостаточности. Снижая приток венозной крови к сердцу и устраняя застой в малом круге кровообращения, эти препараты, конечно, не восстанавливают силу сердечной мышцы, но облегчают течение болезни и ослабляют приступы сердечной астмы. К нитратам относится также препарат эринит, который обладает меньшими побочными эффектами, но и менее эффективен. Из новых нитратов можно назвать дилкоран (тетранитрат), который хорошо сочетается с другими препаратами для лечения стенокардии и действует 10 часов. Начиная с 80-х годов прошлого века многие ученые в разных лабораториях занялись изучением этих непонятных явлений (см. "самый интересный журнал Наука и жизнь " № 7, 2001 г.). Не вдаваясь в историю и тонкости, отметим, что благодаря "элегантным" биохимическим и физиологическим исследованиям удалось установить несколько важных фактов. НЕОЖИДАННОЕ СОВПАДЕНИЕДавно известно, что нитроглицерин вызывает расширение сосудов, но каков механизм этого процесса? Не менее хорошо известно, что в отличие от симпатической нервной системы, вызывающей сужение сосудов, парасимпатическая вызывает их расширение, но каким образом? Если симпатические волокна проникают в толщу сосуда и непосредственно подходят к их мышцам, а выделяемый этими волокнами передатчик нервных импульсов - норадреналин вызывает сокращения изолированных мышц сосудов, то все ясно. А вот волокна парасимпатических нервов к мышечному слою не подходят и заканчиваются в наружной оболочке сосудов. И ацетилхолин, передатчик парасимпатических импульсов, не только не действует на изолированные мышцы сосудов, но даже утрачивает сосудорасширяющий эффект при удалении внутренней оболочки, которая никакого отношения ни к нервам, ни к мышцам вообще не имеет. Загадка! В физиологических условиях оксид азота образуется из аминокислоты аргинина с участием фермента NO-синтетазы. Аминокислота аргинин не является незаменимой, поскольку синтезируется во всех тканях организма. Ее недостаток возможен лишь при наследственном заболевании - цистинурии, при котором происходит ее избыточное выделение с мочой. Оказалось, что нитраты, вступая во взаимодействие в эндотелии сосудов с комплексом ферментов, частично переходят в нитриты с последующим выделением свободного NO - оксида азота, за счет которого и происходит расширение сосудов. На рисунке показана судьба всех участников регуляции сосудистого тонуса: оксид азота, окисляясь и включаясь в обмен веществ, образует многочисленные нитриты, цГМФ вновь превращается в ГМФ, но куда девается ацетилхолин? Этот вопрос как бы повис в воздухе, поскольку удаление ацетилхолина из реакции оказалось в стороне от "столбовой дороги" основного процесса. Такое положение показано на рисунке знаком вопроса. Автору этой статьи недавно удалось доказать, что в эндотелии сосудов существует фермент холинэстераза, который разрушает ацетилхолин после того, как он провзаимодействует с холинорецептором. В результате активации парасимпатического нерва из его окончаний в наружной оболочке артерий выделяется ацетилхолин, который диффундирует через все слои сосуда до эндотелия (внутренней оболочки), где взаимодействует со специальным чувствительным к нему белком-рецептором - холинорецептором. Активация холинорецептора приводит к его взаимодействию с ферментом NO-синтетазой и образованию оксида азота. Последний проникает в мышечную оболочку сосуда, активируя фермент гуанилатциклазу. Этот фермент преобразует находящийся в мышце неактивный гуанозинмонофосфат (ГМФ) в активный циклический гуанозинмоно фосфат (цГМФ), который и является фактором, вызывающим расслабление гладкой мускулатуры сосудов. Оксид азота после этого быстро инактивируется, превращаясь в нитриты, цГМФ вновь переходит в неактивный ГМФ. Система возвращается в исходное состояние и ждет очередного прихода парасимпатического импульса. Совпадение, которое обещано в подзаголовке, состояло в том, что совершенно независимо от описанных работ американская фирма Pfizer начала работу по синтезу и внедрению нового препарата силденафил, предназначенного для лечения ангины. При клиническом испытании силденафила было установлено, что его побочным эффектом является возникновение стойкой эрекции. Руководители фирмы задумались и спросили у исследователей, в чем дело. Тонус парасимпатических нервов, чувствительность NO-синтетазы и скорость инактивации оксида азота в разных тканях и органах различны. Они максимальны в сердце, мозге и половых органах. У мужчин парасимпатические импульсы вызывают эрекцию, а у женщин - набухание клитора и малых губ. Очень скоро удалось выяснить, что силденафил обладает способностью замедлять распад циклического гуанозилмонофосфата и тем самым продлять его сосудорасширяющее действие, а следовательно, и усиливать эрекцию. 17 марта 1998 года фирма выпустила в продажу уже новый препарат под названием "виагра" для лечения импотенции. Новое лекарство быстро завоевало популярность. Вот так и произошло совпадение научного открытия с его немедленным промышленным использованием. А имена нобелевских лауреатов стали связывать не столько с наукой, сколько с практикой. Беды в этом нет, но ясность необходима во всем. Тем временем Нобелевский комитет из всех ученых, занимавшихся проблемой оксида азота, выбрал трех, ставших лауреатами 1998 года: Роберта Ферчготта, Луиса Игнарро и Ферида Мурада, вклад которых в выяснение проблемы механизма действия нитроглицерина, регуляции сосудистого тонуса парасимпатической нервной системой и роли оксида азота действительно велик. Химические превращения нитроглицерина в эндотелии сосудов с выделением оксида азота. Доктор медицинских наук В.ПРОЗОРОВСКИЙ. А. Кровообращение у больного во время приступа стенокардии. Ртутный манометр демонстрирует высокое давление внутри желудочка, что приводит к сдавливанию сердечных артериол, показанных черными точками. Б. Кровообращение после приема нитроглицерина. Происходит расширение вен и снижение преднагрузки сердца, уменьшается давление внутри желудочка, снижается тонус сердечной мышцы, расширяются внутрисердечные артериолы. Работа сердца облегчается. При передозировке происходит расширение аорты и снижается артериальное давление. Механизм сосудорасширяющего действия парасимпатической нервной системы. Стенка сосуда включает три оболочки: наружную, мышечную и внутреннюю (эндотелий). Ацетилхолин (АХ) - передатчик нервного импульса в парасимпатической нервной системе - диффундирует через наружную и мышечную оболочки к эндотелию и реагирует с холинорецептором (ХР), который в свою очередь взаимодействует с ферментом NO-синтетазой (NO-C). Образующийся оксид азота активирует фермент гуанилатциклазу (ГЦ). Этот фермент переводит гуанозинмонофосфат (ГМФ) в активную циклическую форму (цГМФ), которая и оказывает расслабляющее действие на мышечную оболочку сосуда. Цепочка от парасимпатического нерва через АХ - ХР - NO-C - NO - ГЦ - ГМФ - цГМФ до звездочки, изображающей процесс расслабления мышцы, - суть открытия, отмеченного Нобелевской премией. Она дополняется иллюстрацией того, как оксид азота выделяется с помощью нитроглицерина и включается в цепочку механизма расширения сосудов. Образование оксида азота из аминокислоты аргинина под влиянием фермента эндотелия NO-синтетаза. |
| |